Главная


Доска объявлений автошкола запорожье.

Антиген-специфически индукторные молекулы: в поисках методологии

В настоящее время отсутствует удовлетворительное объяснение молекулярного механизма совместного распознавания индукторными клетками антигена и молекул МНС класса II. Это вызвано двумя причинами. Во-первых, трудно сделать какие-либо выводы о механизме специфического распознавания из работ, в которых показано, что вещества, секретируемые Т-клетками, теряют свою биологическую активность, будучи пропущены через колонку с антигеном. Во-вторых, сам вопрос обычно не формулируется в точных молекулярно-генетических терминах.

Полезно рассмотреть явление специфичности и сродства вначале на примере молекул, изученных лучше, чем рецепторы Т-клеток. Триумфом современной биологии было выяснение генетической и структурной основы связывания молекул антител с антигеном. Около десяти лет назад стало ясно, что, как и сывороточные антитела, миеломные белки могут связываться с простыми химическими детерминантами, такими, как гаптены и простые сахара. Вначале считалось, что эти антитела связываются исключительно с гаптеном или определенным остатком сахара. Вскоре, однако, стало ясно, что сродство в значительной степени зависит от соседних аминокислот и Сахаров. В сущности, связывание можно рассматривать как сумму двух качественно различных типов взаимодействия V-района антител с лигандом: одно взаимодействие определяется аминокислотными остатками, обеспечивающими комплементарность (CDR), второе — всеми другими участками V-домена иммуноглобулина. Оставим на время в стороне вклад легких цепей. Оказалось, что участки связывания тяжелых цепей кодируются тремя генами, названными V, D и J. Участие не скольких генов или «минигенов» было предсказано Кэбетом, анализировавшим первичные последовательности тяжелых цепей иммуноглобулинов различных биологических видов.

От степени сродства иммуноглобулина к антигену критическим образов зависит поведение некоторых типов клеток. Например, от средства поверхностных молекул IgE к тому или иному антигену зависит специфическая актвация тучных клеток, использующих сорбированные молекулы IgE как рецепторы антигена. Для стабильного связывания лиганда, обеспечивающего достаточную степень сшивания рецепторов IgE и активацию тучной клетки, необходима довольно высокая степень сродства.

Пока в нашем распоряжении нет нуклеотидной последовательности гена Т-клеточного рецептора. Сейчас важно тщательно сформулировать те вопросы, на которые удастся получить ответ, когда последовательность станет известна. Как указывалось выше, основной вопрос состоит в том, сохраняет ли антиген в комплексе с продуктами генов МНС класса II свою интактную структуру, даже будучи ковалентно с ними связанным. Если это так, то тем самым накладываются важные ограничения на генетическую и молекулярную основу связывания: это значит, что рецептор должен содержать по меньшей мере два участка связывания. Хотя эти участки могут принадлежать одному и тому же пептиду, они по аналогии с иммуноглобулинами, вероятно, должны кодироваться разными генами. Если же структурная целостность антигена изменяется или вовсе теряется при соединении с Iа, то комплекс можно рассматривать как один новый лиганд, который в принципе может распознаваться продуктом одного гена. Данные последнего времени, по-видимому, подтверждают первую модель.

Далее мы рассмотрим результаты работ, в которых использовались гомогенные индукторные клетки и хорошо изученные антигены. Следует подчеркнуть, что строгие выводы могут быть получены только после интенсивного химического анализа, но обсудить преимущества и недостатки предлагаемого подхода полезно уже сейчас.